Los alienígenas han aterrizado en una futurística Los Ángeles y le toca
al duque mostrarles la puerta de salida. Después de las entradas
iniciales de los juegos de plataformas de desplazamiento lateral, Duke
Nukem 3D introduce una perspectiva en primera persona a la serie y
convierte el juego en un shooter en toda regla con gráficos 2.5D.
El Arsenal del duque incluye pistolas, bombas caseras, minas, disparo
láser, pistolas Nordenfelt, una pistola de cadenas y varios lanzadores
de cohetes, también su gran pie para patear enemigos. El juego luce un
alto nivel de interactividad. Muchos objetos en el medio ambiente se
pueden romper o interactuar con ellos, como las mesas de billar, las
máquinas recreativas, Cristales, interruptores de luz y cámaras de
seguridad. El protagonista también es capaz de pagar a las strippers
para que se quiten la parte superior.
El personaje principal ofrece regularmente comentarios sobre los
acontecimientos a través de una sola línea. Hay veintiocho niveles,
divididos en tres episodios, establecidas en lugares como calles, una
iglesia, una estación espacial, una villa japonesa, un campo de fútbol
y muchos ambientes modernos. Los enemigos incluyen principalmente
aliens, seres humanos mutados y los miembros de la policía que han sido
convertidos en policías cerdo. Junto a las armas, Duke también tiene
acceso a medikits, esteroides para aumentar su velocidad, visión
nocturna, botas de protección, un holograma conocido como el "holoduke"
y un jetpack para llegar a zonas más altas. La mayor parte del juego
esta orientado a la acción, pero también hay una cantidad de enigmas
necesarios para progresar o acceder a zonas secretas.